Walidacja systemów skomputeryzowanych - cz. 2

Wojciech Szkolnikowski, Andrzej Łobzowski
LAB-EL Elektronika Laboratoryjna S.J.

Artykuł publikowany w piśmie POMIAR nr 06/2012

Walidacja, ki diabeł? - cz. 2 

Wydaje się nam, że po wyjaśnieniach pewnych pojęć dotyczących walidacji, jakie przedstawiliśmy w cz. I artykułu, występujący w tytule "diabeł", nie jest taki "straszny jak go malują”. Ale ponieważ "diabeł tkwi w szczegółach", wyjaśniamy dalej.

W pewnym, znanym Zakładzie Farmaceutycznym, gdzie dwa lata temu przeprowadzana była pełna kwalifikacja systemu skomputeryzowanego wg. GAMP 5, w tym walidacja  systemów pomiarowych, w roku bieżącym zlecono prze,prowadzenie rewalidacji z uwzględnieniem dwusezonowego monitoringu temperatury i wilgotności.

Rewalidacja miała odpowiedzieć na dręczące klienta pytanie czy czujniki (termohigrometry) stanowiące jego system monitoringu są rozmieszczone (w sensie ich lokalizacji) w sposób właściwy. Badania polegały na rozmieszczeniu wzorcowych czujników rejestrujących na okres ok. tygodnia w wyznaczonych przez klienta strefach, w okresie letnim (lipiec/sierpień 2011) i zimowym (styczeń/luty 2012).

Po wykonaniu pomiarów w poszczególnych strefach, otrzymane dane pomiarowe zostały odczytane z pamięci rejestratorów (w okresie badań wykonano ponad 2000 pomiarów w każdym punkcie badanej strefy, w okresach letnim i zimowym), a następnie poddane zostały obróbce statystycznej. Obliczono średnią arytmetyczną z wszystkich pomiarów, wariancję oraz odchylenie standardowe – patrz poniższe wzory.

 
T_sr- wartość średnia; σ²- wariancja; σ – odchylenie standardowe.

Do wyznaczenia tzw. punktów zimna i ciepła posłużono się wzorem:

W przykładowej tabeli 2c/A przedstawiono wycinek analizowanych danych.

W końcowej fazie analizy ustosunkowano się do każdego punktu pomiarowego z badań walidacyjnych formułując obserwacje, uwagi i wnioski, w których uwzględniono:

• pokrycie badanego obszaru przez termohigrometry tzw. stacjonarne;
• stopień odwzorowania pomiarów temperatury (określono różnice pomiarów temperatury w strefie w okresie letnim i zimowym);
• stopień odwzorowania pomiarów wilgotności (określono różnice pomiarów wilgotności w strefie w okresie letnim i zimowym);
• stabilizację temperatury i wilgotności;
• punkty zimna (po obróbce statystycznej dla pomiarów z badań i z monitoringu stacjonarnego);
• punkty ciepła (po obróbce statystycznej dla pomiarów z badań i z monitoringu stacjonarnego);
• potrzebę wykonywania dodatkowych pomiarów (monitoring stacjonarny) i/lub przemieszczenia istniejących czujników.

W końcowych wnioskach raportu przedstawiono uwagi i sugestie co do poprawy jakości parametrów, w tym rozważenie możliwości umieszczenia w strefach zestawów urządzeń "nagrzewnica/chłodnica" i/lub "nawilżacz/osuszacz".

Walidacje jakie firma LAB-EL realizuje w stosunku do swoich jak i innych systemów monitoringu parametrów środowiskowych oparte są o obowiązujące przepisy, które poszczególne firmy interpretują dla własnych potrzeb tworząc wewnętrzne procedury oraz tzw. URS-y (ang. User Requirements Specification). Głównie w farmacji (produkcja, dystrybucja) w ostatnim okresie daje się odczuć trendy dążenia do zapewnienia większego bezpieczeństwa produktów. Jednym z przejawów tych tendencji jest eksponowanie zasad tzw. "zimnego łańcucha".

Zimny łańcuch (cold chain), to kontrolowana temperatura w procesie „wędrówki produktu” od produkcji (gdzie obowiązują odpowiednie procedury i reżimy temperaturowe), poprzez transport (procedury dystrybucyjne), do klienta oczekującego na zdrową żywność i skuteczne produkty farmaceutyczne. Aby zapewnić jakość produktów musi być zachowana ciągłość owego "zimnego łańcucha" w domyśle temperaturowego. Dla produktów farmaceutycznych typowym zakresem temperaturowym „zimnego łańcucha” jest 2 – 8 ^oC.

Poniższy rysunek, który pojawił się już na łamach magazynu Pomiar (1/2007), przy okazji omawiania przyrządów rejestrujących parametry mikroklimatyczne stosowane podczas transportu, przedstawia istotę omawianego "zimnego łańcucha".

Rys. 1 Schemat blokowy przepływu produktu

Znaki zapytania [?] umieszczone na rys. 1 obrazują elementy potencjalnych możliwości „pęknięcia” zimnego łańcucha, co w stwierdzonych przypadkach szczególnie dotyczących leków, może spowodować całkowitą dyskwalifikację przesyłki.

Nowy pojęciem występującym coraz częściej w wymaganiach walidacyjnych jest średnia temperatura kinetyczna.

Średnia temperatura kinetyczna [MKT- Mean Kinetic Temperature] to uproszczony sposób wyrażania skutku zmian temperatury podczas magazynowania albo transportu towarów łatwo psujących się, a w szczególności produktów farmaceutycznych, podlegających zasadzie "zimnego łańcucha". Odnośnie produktów spożywczych sprawy te regulują odpowiednie przepisy oraz zapisy systemu HACCP. Odnośnie produktów farmaceutycznych szczególne wymagania ujęte są w przepisach takich jak:

• Ustawa z dnia 06.09.2001 Prawo farmaceutyczne – wraz z późniejszymi zmianami;
• Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 1 października 2008, w sprawie wymagań Dobrej praktyki wytwarzania – wraz z późniejszymi zmianami;
• Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 26 lipca 2002, w sprawie procedur Dobrej Praktyki Dystrybucyjnej - wraz z późniejszymi zmianami.

Średnia temperatura kinetyczna MKT wyraża się wzorem:

 T_k – średnia temperatura kinetyczna wyrażona w [K];
ΔH – energia  aktywacji (dla ciał stałych i płynów wynosi średnia
od 60000 do 100000 [J/mol];
R – uniwersalna stała gazowa (R = 8,3144621(75) [J/mol*K];
T₁...T_n – temperatury w poszczególnych punktach „próbki” [K];
n – liczba punktów pomiarowych

Powyższe równanie obowiązuje tylko wtedy gdy temperatury mierzone są w tych samych odstępach czasowych. Ogólniejsza forma dla powyższego równania może być wyrażona jako:

 t_1...t_n – odstępy czasowe pomiędzy poszczególnymi
pomiarami temperatury

Temperatura kinetyczna posiada zwykle wartość wyższą od temperatury średniej obliczonej dla tych samych pomiarów, uwzględniając zmiany temperatury w funkcji czasu, co daje lepszy obraz termiczny badanego obiektu.

Jak się ma średnia do MKT z zebranych wyników pomiarów, można prześledzić na przykładowych pomiarach zestawionych w tabeli obok dla przyjętej ΔH = 83100 [J/mol]. Uogólniając można stwierdzić, że pojedyncze "wyskoki" temperatury w kierunku większych wartości powodują, że wartość MKT będzie powyżej średniej z wyników pomiarów.

Duża ilość zgromadzonych pomiarów o zbliżonej wartości powoduje, że różnica pomiędzy temperaturą średnią i MKT zmniejsza się i np dla przykładowego rzeczywistego przebiegu, pokazanego obok na załączonym zrzucie ekranu z programu LBX, różnice pomiędzy tymi temperaturami widać dopiero na drugim lub trzecim miejscu po przecinku.

Nie należy jednak popadać w przesadną euforię z tytułu stosowania MKT, ponieważ jest ona uproszczonym sposobem wyrażania ogólnego efektu w czasie przechowywania i może "przegapić" skoki  temperatury w transporcie wpływające na jakość, czystości, a także bezpieczeństwo i skuteczność leku, gdyż niektóre produkty silniej ulęgają degradacji. Rozważania na temat MKT przedstawiliśmy w osobnym artykule.