MKT - Średnia Temperatura Kinetyczna Magazynowanie i transport kontra kaprysy wymogów regulacyjnych

Jak zmierzyć warunki magazynowania

Monitorowanie środowisk produkcyjnych, magazynów i procesów dystrybucji stało się ważną częścią aktualnych dobrych praktyk produkcyjnych (cGMP - current Good Manufacturing Practice) w branży farmaceutycznej. Federalny Urząd Żywności i Leków w USA (FDA - U.S. Foof and Drug Administration) i inne instytucje zajmujące się regulacją prawną wykazały, że konieczne jest uszczegółowienie zasad kontroli dystrybucji poprzez wprowadzenie obowiązku wiarygodnych pomiarów i prowadzenie ich odpowiedniej dokumentacji.

Już w 1995 roku Farmakopea Amerykańska (USP - United States Pharmacopeia), stanowiąca oficjalny zbiór standardów dla leków, sygnalizowała potrzebę wprowadzenia standardów przechowywania leków i rozpoczęła opracowywanie kompendium wiedzy o odpowiednim sposobie magazynowaniu i dystrybucji. Zainicjowano opracowanie szczegółowych instrukcji do właściwego przechowywania oraz wysyłki, które zapewnią utrzymanie pełnej jakości produktów farmaceutycznych.

Dziesięciolecia badań nad degradacją produktów, podczas których analizowano różne propozycje, zaowocowały przyjęciem parametru nazwanego średnią temperaturą kinetyczną (w skrócie MKT - Mean Kinetic Temperature), który uznano za najlepiej opisujący ilościowo proces degradacji. W najprostszym ujęciu MKT jest stałą temperaturą, która symuluje skutki fluktuacji temperatury w ustalonym przedziale czasu. MKT różni się od średniej arytmetycznej tym, że przy jej obliczaniu różne temperatury skutkują odmienną wagą poszczególnych składników. Nieliniowe w funkcji temperatury ważenie poszczególnych próbek z serii pomiarów temperatury daje w efekcie informację o przyspieszonym tempie degradacji termicznej produktów w wyższej temperaturze. Jeśli założona wartość MKT zostanie przekroczona, to wówczas powinna być zastosowana dodatkowa analiza pozwalająca ocenić stopień skrócenia czasu przydatności danego produktu, w wyniku czego mogą zostać podjęte odpowiednie działania zapobiegawcze.

Ale wartość MKT to znacznie więcej niż tylko liczba. MKT stosuje się jako temperaturę odniesienia do badań trwałości, jako określenie akceptowalnego zakresu temperatur przechowywania oraz do zdefiniowania "normalnych" warunków przechowalnia podawanych na etykiecie produktu.

MKT: czym jest, a czym nie jest?

Średnia temperatura kinetyczna MKT jest definiowana przez USP jako "obliczony pojedynczy wynik temperatury, w który wyraża całkowitą degradację produktu w całym okresie przechowywania, która jest równa sumie indywidualnych pogorszeń produktu wywołanych składowaniem w różnych temperaturach w kolejnych odcinkach czasu. Zatem MKT może być traktowane jako izotermiczna temperatura przechowywania, która symuluje nie izotermiczne skutki składowania produktu. To nie jest średnia arytmetyczna, gdyż MKT oblicza się w zależności od temperatury składowania".

Temperatura MKT nie jest idealnym sposobem do oceny jakości składowania w każdym przypadku i nie jest pozbawiona wad, ale została przyjęta jako normatywna. FDA opublikowała w części 203 kodeksu CFR (Code of Federal Regulations), w którym informuje, że producenci, dystrybutorów leków oraz ich przedstawiciele powinni przechowywać wszystkie leki w warunkach, które zapewniają ich stabilność, spójność i skuteczność, oraz zapewniają, że leki będą wolne od zanieczyszczeń, zniszczenia i podrobienia. Nie jest to możliwe bez zastosowania MKT.

Wymagania w Unii Europejskiej są w tym zakresie bardziej szczegółowe. Europejskie wytyczne dobrych praktyk dystrybucji (GDP - Good Distribution Practices) stwierdzają, "system jakości stosowany przez dystrybutorów (hurtownie) produktów leczniczych powinienzapewnić, że warunki przechowywania są monitorowane przez cały czas, w tym także podczas transportu. Produkty wymagające kontrolowanej temperatury należy transportować również w odpowiednich warunkach z wykorzystaniem specjalistycznych środków transportu".

Monitorowanie stabilności produktów leczniczych jest także obszarem zainteresowania Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji (ICH - International Conference on Harmonization), której przewodnik QA1 (R2) "Testy stabilności nowych substancji leczniczych i produktów" (Stability Testing of new Drug Substances and Products, February 2003) został powszechnie przyjęty przez kraje Europejskie, Japonię i USA. W części 2.1.6 można przeczytać: "Stabilność produktu farmaceutyczny powinna być przebadana w różnych warunkach przechowywania. Warunki przechowywania i długości badań powinny być dobrane w sposób wystarczający do wymagań przechowywania, transportu, a następnie stosowania. Dane z przyspieszonych badań wpływu warunków magazynowania oraz, w stosownych przypadkach, z pośrednich warunków magazynowania powinny być ocenione pod względem wpływu krótkoterminowego przebywania poza warunkami przechowywania podanymi w specyfikacjach produktu (występującego np. podczas wysyłki)".

Kanadyjskie wytyczne do kontroli temperatury podczas składowania i transportu leków (Guidelines for Temperature Control of Drug Products during Storage and Transportation, Guide-0069) rozdzielają magazynowanie i przechowywanie: "Wszystkie leki powinny być przechowywane zgodnie z warunkami opisanymi na etykiecie " - od transportu i tranzytu produktów: " proces transportu i opakowania powinny zapobiec uszkodzeniu i zapewnić utrzymanie integralności i jakości produktów leczniczych".

Więcej niż jeden sposób obliczania

Istnieje wiele sposobów wyboru danych zastosowanych do obliczenia MKT, włączając w to pytania: ile próbek wstawić do wzoru, czy minimalne i maksymalne próbki wprowadza się do wzoru oddzielnie (co jest zalecane przez FDA), czy do wzoru wprowadzana jest średnia arytmetyczna (jak zaleca USP i brytyjska MHRA - Medicines and Healthcare products Regulatory Agency), a także jaki wybrać okres pomiarów próbki, jaką częstotliwość pomiaru i czy możliwe jest uwzględnianie indywidualnych wyjątków w zebranej bazie danych pomiarowych.

Nie ma panaceum

Farmakopea Amerykańska USP w rozdziale Dobre Praktyki Przechowywania i Wysyłki ( <1079>, Good Storage and Shipping Practices) zaleca stosowanie MKT do ustalania profili magazynów ale nie zaleca korzystania z temperatury MKT do określenia skutków środowiskowych (w tym wpływu światła, wilgotności i temperatury, tlenu) podczas dystrybucji. USP wyraźnie stwierdza, że ustalenie zdolności artykułów farmaceutycznych do utrzymania ich wymogów tożsamości, wytrzymałości, jakości, czystości mogą obejmować, ale nie mogą ograniczać się tylko do zastosowania do badań cykli temperaturowych do weryfikowania skuteczności wszystkich procedur.

Istnieje nadal pewna mała grupa producentów i spedytorów leków wrażliwych na temperaturę, która uzasadniając nią swoje metody pakowania i wysyłki opiera się wyłącznie na obliczeniach MKT. Grupa ta dostarczająca swoje produkty prawdopodobnie w niewystarczających opakowaniach, niezdolnych do utrzymania zalecanych wymagań przechowywania i potencjalnie wystawiając swój produktu na ryzyko utraty jakości.

Są do zauważenia luki w ustawie o żywności, lekach i kosmetykach (Food Drug & Cosmetic Act), zaleceniach USP oraz wytycznych ICH, których dokumenty są czasem niejasne i często sprzeczne. Takie niejasności są przedmiotem indywidualnej interpretacji.

To, co powszechnie określane jest jako "reguła leku sfałszowanego" (adulterated drug rule) w ustawie o żywności, lekach i kosmetykach Food & Drug Cosmetic Act stanowi, że "lek lub sprzęt uważa się za sfałszowane - jeżeli zastosowane metody, pomieszczenia, lub urządzenia kontrolne stosowane do ich wytwarzania, przetwarzania, pakowania lub przechowywania, nie odpowiadają, lub nie są obsługiwane, lub nie są wykonywane zgodnie z aktualnymi praktykami dobrego wytwarzania cGMP".

Pozornie wydaje się, że temperatura MKT jest podstawą dla dokonywania takiej oceny. Jest jednak często pomijane, że zalecenia FDA opierają się na cGMP, która jest podstawą do określenia niezbędnych wymagań. Ale praktyki cGMP, jak wiemy, są cały czas rozwijane podążając za ruchomym celem coraz wyższej jakości.

Farmakopea USP w swojej edycji <1079> stanowi, że udowodnienie zdolności leku do utrzymania jego oryginalnych właściwości może być osiągnięte za pomocą badań stabilności zgodnie z wspomnianymi powyżej wytycznymi ICH. ICH wymaga, aby pośrednie i przyspieszone badania trwałości polegały na przechowywaniu w temperaturze 30ºC i 40ºC przez okres sześciu miesięcy. Ale nigdzie nie wspomina o badaniu odporności na skoki temperatury przechowywania podczas krótkoterminowych testów, które nieuchronnie występują podczas transportu w postaci krótkich ekstremalnych temperatur.

Nie ma gwarancji niewinności

"Chociaż temperatura MKT jest wartościowym narzędziem, to nie może być użyta do kwalifikowania materiałów i walidacji procesów dystrybucji. Firmy muszą mieć wiedzę zagrożeń, które istnieją podczas wysyłki i transportu produktów farmaceutycznych" stwierdziła dr Mary Foster, wiceprezes Regulatory Compliance at Catalent Pharma Solutions. Dr Foster, będąca członkiem komitetu USP. Stwierdziła: "Jesteśmy za rekomendowaniem Komisji Ekspertów ds. Pakowania i Magazynowania USP USP (Expert Committee on Packaging and Storage, ciała ostatecznie zatwierdzającego przepisy), wniosków, które zmieniają definicję temperatury MKT oraz uszczegółowia, kiedy i jak korzystać z tych obliczeń. Wniosek ten sprowadza się do stwierdzenia: "wynika z praktycznych doświadczeń, że firmy nie rozumieją temperatury MKT lub nie stosują jej prawidłowo. To może dać im fałszywe poczucie bezpieczeństwa, ponieważ MKT była przeznaczona do zmierzenia wpływu długotrwałego przechowywania, a nie do zmierzenia wpływu wysyłki i transportu. Nie można powiedzieć, co się dzieje z produktem w dystrybucji. Trudno jest stanąć przed kontrolerem i powiedzieć, że wyliczona temperatura MKT mówi, że nasze opakowania są wystarczająco dobre".

Zauważyła, że "MKT, będąca uproszczonym sposobem wyrażania ogólnego efektu w czasie przechowywania, może przegapić skoki temperatury w transporcie wpływające na jakość, czystości, a także bezpieczeństwo i skuteczność leku, gdyż niektóre produkty silniej ulęgają degradacji".

Z opinii specjalistów z międzynarodowych agencji, zajmujących się przepisami dotyczącymi warunków przechowywania wynika, że zastosowanie temperatury MKT powinno powrócić do obszaru, do którego było pierwotnie przeznaczone, to jest do kontrolowania warunków długoterminowego składowania produktów leczniczych w magazynach.

Opracowano na podstawie: Kevin O’Donnell, Mean Kinetic Temperature, Storage vs. Shipping and the Vagaries of Regulatory Requirements, CONTRACT PHARMA, July/August 2008